Năm 1698, Chúa Nguyễn Phúc Chu sai Thống suất Nguyễn Hữu Cảnh (hay còn gọi là Lễ Thành Hầu Nguyễn Hữu Cảnh) vào kinh lược đất Đồng Nai. Ông lấy đất Nông Nại đặt làm phủ Gia Định, lập huyện Phước Long (nay là vùng Đồng Nai, Bình Dương) và huyện Tân Bình (nay là vùng Thành phố Hồ Chí Minh và Tây Ninh), chính thức đưa vùng đất này vào hệ thống hành chính của Đàng Trong.
Trước đó, vùng đất Nam Bộ đã có các cộng đồng người Khmer sinh sống, cùng với một số lưu dân người Việt và người Hoa di cư vào từ thế kỷ 17. Chúa Nguyễn Phúc Chu nhận thấy tiềm năng của vùng đồng bằng màu mỡ này và cử Nguyễn Hữu Cảnh — vị tướng tài ba và có uy tín với cư dân địa phương — vào để xác lập nền hành chính có tổ chức.
Nguyễn Hữu Cảnh đặt ra quy chế hành chính: mỗi huyện có quan cai trị, thiết lập sổ hộ tịch, phân định ranh giới đất đai, và tổ chức lực lượng dân binh bảo vệ. Ông còn cho lập xã Minh Hương để tập hợp người Hoa di cư, tạo ra nền tảng cho cộng đồng người Hoa Chợ Lớn sau này. Dân số vùng Gia Định thời điểm đó ước tính khoảng 40.000 hộ người Việt và người Hoa.
Sự kiện này có ý nghĩa lịch sử nền tảng: đây là lần đầu tiên vùng đất mà ngày nay là Thành phố Hồ Chí Minh được đặt vào khuôn khổ pháp lý — có tên gọi chính thức, có bộ máy hành chính, và được thừa nhận là lãnh thổ của người Việt. Từ mốc này, quá trình khai phá và phát triển vùng Nam Bộ được đẩy nhanh đáng kể.
Nguyễn Hữu Cảnh mất năm 1700, chỉ hai năm sau chuyến kinh lược lịch sử, và được nhân dân Nam Bộ tôn kính như một vị thần khai mở đất đai. Hiện nay, nhiều đường phố, trường học và đình thần tại Thành phố Hồ Chí Minh, Đồng Nai và các tỉnh miền Nam mang tên ông. Lễ giỗ ông (19/5 âm lịch) được tổ chức trọng thể hàng năm tại đình thần Nguyễn Hữu Cảnh ở Bình Thạnh.