Ngày 25 tháng 8 năm 1945, tại Sài Gòn, hàng triệu người dân đã xuống đường tham gia cuộc Tổng khởi nghĩa dưới sự lãnh đạo của Việt Minh, giành chính quyền từ tay chính phủ bù nhìn thân Nhật. Đây là một trong những sự kiện lịch sử vĩ đại nhất trong lịch sử hiện đại của thành phố, diễn ra chỉ ba ngày sau khi Nhật Bản tuyên bố đầu hàng Đồng minh.
Bối cảnh quốc tế thuận lợi sau khi Mỹ ném bom nguyên tử xuống Hiroshima và Nagasaki (6 và 9/8/1945) đã tạo ra khoảng trống quyền lực tại Đông Dương. Việt Minh — liên minh do Hồ Chí Minh lãnh đạo — đã nhanh chóng nắm bắt thời cơ, phát lệnh Tổng khởi nghĩa trên toàn quốc. Tại Sài Gòn, Xứ ủy Nam Kỳ và Ủy ban Khởi nghĩa đã huy động hàng chục tổ chức quần chúng, công nhân, thanh niên, phụ nữ cùng đứng lên.
Sáng 25/8, hàng trăm nghìn người dân Sài Gòn — Gia Định và các tỉnh lân cận tuần hành về trung tâm thành phố. Các công sở, đồn cảnh sát, kho vũ khí lần lượt bị tiếp quản trong trật tự. Ủy ban Hành chính lâm thời Nam Bộ được thành lập do Trần Văn Giàu đứng đầu, tuyên bố tiếp quản chính quyền và treo cờ đỏ sao vàng lên khắp thành phố. Đây là lần đầu tiên trong gần 90 năm, một chính quyền của người Việt tự quản Sài Gòn.
Tuy nhiên, niềm vui độc lập không kéo dài. Ngày 23/9/1945, quân Pháp — theo chân quân Anh vào giải giáp Nhật — đã nổ súng tái chiếm Sài Gòn, mở đầu Ngày Nam Bộ kháng chiến. Nhân dân Sài Gòn tự nguyện tản cư ra ngoài thành, để lại một thành phố trống rỗng cho giặc, rồi kiên trì chiến đấu suốt 30 năm.
Cuộc Tổng khởi nghĩa Tháng Tám tại Sài Gòn để lại dấu ấn sâu sắc trong lịch sử thành phố. Ngày 25/8 hàng năm được tổ chức kỷ niệm tại nhiều địa điểm, trong đó có Bảo tàng Cách mạng Thành phố Hồ Chí Minh (số 65 Lý Tự Trọng, Quận 1) — nơi lưu giữ hàng nghìn hiện vật và tài liệu về phong trào cách mạng của thành phố từ 1930 đến 1975.